1. 서론
최초의 펩타이드는 약 100년전에 에밀 피셔에 의해 합성되었지만, 의약품으로 사용되는 시점은 제2차 세계대전 이후이며, 미국의 Vigneude, 스위스의 Ciba, Sandoz 그룹 만이 순수한 펩타이드를 생산할 수 있었다. 옥시토신(oxytocin), 바소프레신(vasopressin) 등의 이황화 교상결합을 지닌 9개 아미노산으로 이루어진 원형 펩타이드인 안지오텐신(angiotensin)이 개발되어진 시기이다.
전통적 방법에 의한 펩타이드 합성은 장고의 시간 및 노력을 요하는 어려운 과정이며, 한 품목 생산에 보통 1~2년이 소요되었다. 이러한 난관을 극복한 기술이 1963년 Bruce Merrifield 에 의해 고안된 고상합성 방식(SPPS, Solid Phase Peptide Synthesis)이며, 또한 HPLC 에 의한 순수정제법 개발 등에 의해서 펩타이드 합성기술이 급속도록 발전되었다.
펩타이드는 1960년대 이후 2000년대 까지 미래신약으로 간주 되었던 시기도 있었으나, 생체이용률이 낮은 결정적인 단점으로 인하여 펩타이드 사업에 투자한 여러 제약회사들이 최종임상단계에서 개발을 포기해야만 했다. 이로 인하여 "아마이드 결합 제거”또는“분자량 600 이하” 등의 신약개발 개념이 전환되면서 펩타이드 의약품 분야가 거의 고사될 상황이었다. 하지만 많은 바이오텍 회사에서 흥미 있는 약리적 특성을 지닌 새로운 펩타이드 발견과 생체이용률이 높은 펩타이드에 대한 고상합성법 최적화, 새로운 약물전달기술 등으로 펩타이드 치료제분야가 부활되었다.
2. 합성 펩타이드의 응용
1) 전통적 제약 화학
생리활성 펩타이드 (호르몬, 신경전달물질, 효소 억제제/기질, 항생제 등)를 의약품으로 응용. 펩타이드 모방학 (펩타이드 구조변경)을 이용한 신약 개발
2) 펩타이드/ 단백질 구조의 새로운 설계:
단백질의 2, 3차 구조를 고려한 인위적 구조 설계 및 변경
3) 면역관련 펩타이드
적절히 선택된 합성 펩타이드를 이용하여 다양한 응용 가능성이 (항원 결정기 도해작성, 면역조직학, 항원친화성 탐침구, 분석키트, 생합성 유전자 산물 분리, 백신 등) 있는 항원 특이성 항체 생산
4) 약물 전달
약물전달 벡터, 생분해성 폴리머
3.시장규모
1) 비처방 제약사업
2000년에 비처방 의약품 시장규모는 2,650억 미국달러이며 매년 11% 의 성장률을 기록하며 2001년에는 약 2,900억 미국달러가 될 것이다. 이러한 비처방 의약품 시장 중에 백신을 제외한 펩타이드 및 단백질 시장 수요가 2000년에 280억 미국달러 이었고 2001년에 310억 미국달러가 될 것 임.
지난 10년간 매년 35-40종의 신화학합성물질이 선보였으나 최근 몇 년 사이에 펩타이드 또는 단백질 신물질의 증가하는 추세임.
2) 펩타이드/ 단백질 의약품 시장규모
2000년도의 전세계 펩타이드 및 재조합 단백질 시장 규모는 약 140억 미국달러로 추산하고 있다. 단일클론 항체 시장규모가 가장 신속하게 증가하며 2000년에 40억 달러에서 2001년에 50억 달러 규모로 증가되고 있으나, 진단용 시약으로 오래 전에 개발되었음에도 불구하고 항체의 개념정립에서 치료용으로 응용되기까지 20년의 세월이 필요하였다
고형압 치료제(ACE 억제제), 에이즈 치료제(1세대 HIV 단백질 분해효소 억제제), 화학적합성 산물 등이 약 100억 미국달러의 시장을 형성한다. 제1세대 펩타이드치료제 시장은 약 40억 미국달러 시장규모이며. 활성 의약 원재료 및 연구개발중인 물질이 약 4억5천만 미국달러 규모의 시장을 형성하고 있으며, 향후 5년간 시장규모는 2배로 확대될 것이다.
4. 적용가능 질환군
펩타이드와 단백질은 다양한 병리징후에 적용할수 있으며, 이들 질환치료에 사용된다. 연구개발, 전임상 또는 임상 1상의 단계에 있는 1개 이상의 치료용 후보물질이 존재하는 다양한 종류의 치료가능 적용질환군은 다음과 같다.
: 앨러지 및 천식, 진통, 항바이러스, 관절염, 탈모, 칼슘 대사장애, 암, 심혈관 질환, 중추신경계 질환, 당뇨, 간질, 위장관 질환, 성장발육, 부인과 질환, 울혈, 면역, 발기부전, 요실금, 염증, 비만, 안질환, 통증, 종양 화상화, 백신.
5. 진단시약
펩타이드는 오랫동안 진단용 시약으로 사용되었으나 관련 생산물질의 시장규모가 적어서 한계사업으로 간주되었다. 최근에는 생체내 방출 호르몬 (TRH, LHRH, GHRH, somatostatin)에 대한 진단용으로 광범위하게 사용되고 있다. 바이러스 진단 시약의 경우엔 펩타이드가 항체생성을 위한 항원으로 사용될수 있으며 이를 치료용 펩타이드 백신으로 제품개발을 시도하고 있다. 종양화상화 기구는 진단용 기구이지만 치료에도 응용 가능함. 종양화상화 기구에 의해 매년 암 진단의 숫자가 증가함에 따라 진단용 펩타이드에 대한 현재의 평가를 전환할 수 있다. 이 분야는 유방암 또는 전립선암의 체계적인 검진이 도입되면 시장규모가 확대될 것이다.
6. 펩타이드 제약사업: 생산 방식
1) 유전자 재조합 방식
: 분자량이 큰 펩타이드 (>30 개이상의 펩타이드)생산에 적합하며, 현재 약 20종의 유전자 재조합기술로 변형이 없는 펩타이드를 생산하고 있다. 대량생산이 어렵고, 생산시 발생될수 있는 오염 물질 등 으로 독성이 문제가 될수 있으 며, 생산시설에 고가의 투자 발생 및 허가과정(cGMP)이 매우 복잡하다.
2) 형질전환 동물을 통한 생산 방식
유전자 재조합 방식과 유사하나 대량생산 및 비용절감에 강점이 있다. 형질전환 동물은 생산품에 포함되지 않음. 현재 약 20종의 비변형 펩타이드 생산 중이며, 장시간의 개발기간이 소요된다.
3) 합성 방식
다양한 형태의 펩타이드 변형이 가능하고, 초기생산 체계 및 대량생산 어려움이 없다. 40개 이상의 아미노산으로 구성된 대형 펩타이드 합성이 생산 효율성이 낮다.
7. 단일클론 항체
시장진출된 품목은 20종이상이며, 등록전 또는 임상 3상단계인 것고 20종이상이다. 더불어 임상 2상단계인 품목수는45종이상이다. 새로운 인간화 단일클론항체가 치료용으로 검증되기 때문에 펩타이드 및 단백질 시장에서 가장 빠르게 성장하는 분야이다. 이분야 최고의 초대박 상품은 GpIIb/IIIa 억제제인 Repro 임 (Eli Lily). 비록 상품화된 숫자는 적지만, 100종 이상의 후보물질이 임상 실험에 들어간 상태이다.
8. 합성 펩타이드
시장진출: >40종. 등록전 또는 임상 3상: >20종. 임상 2상: >60종. 펩타이드 및 펩타이드 모방물질 포함.
9. 생식선 작용제
이들 펩타이드는 전립선암, 유방암 등의 내분비관련 종양치료에 사용되고 있다. 주요 제품은 Leuprolide (Abbott TAP), Buserelin (Aventis), Zoladex (AstraZeneca), Triptorelin (Ipsen Beaufour), Nafarelin (Roche) 등이 있다. 상기 의약품의 총 시장규모는 30억 미국달러를 상회하며, 원료의약품으로 약 200 kg 이상이 생상되어 사용되고 있다. 이들 대부분의 합성펩타이드이로 특허만료의약품이다. 이 분야의 시장은 서방성제형기술이 도입된 의약품이며, 향후 몇 년간 지속적으로 시장이 확대될 것이다.
10. Somatostatin 유사체
이 분야의 매출규모는 약 9억 미국달러이며, 원료의약품품은 100 kg 미만의 생산 및 사용되고 있다. 치료 적응증세는 암 성장 억제 효과이고, 2종의 주요 약품 Octreotide (Novartis), Somatuline (Ipsen)이 시장에 출시되어 판매되고 있다. 또한 서방성 제제기술이 적용 제품으로 판매되고 있다.
11. ACE 억제제
ACE 억제제는 전통적인 유기합성법에 의해 만들어진 변형된 2개의 아미노산으로 구성된 펩타이드이나, 대체로 합성의약품으로 분류하고 있다. 대표적인 제품으로은 Merck 에서 생산된 초대박 상품인 Enalapril 과 Lysinopril 이 있다.
현재는 변형된 펩타이드계열으로 만들어진 치료제(Angiotensin II 수용체 길항제) 출현으로 매출규모가 감소하였으나 현재까지 범용되는 의약품이다. 펩타이드게열이 아닌 Ramipril, Trandolapril, Perindopril 과 같은 ACE 억제제도 존재하며, 현재 15종의 의약품이 출시되어약 40억 달러의 매출규모 및 원료의약품으로 100 톤 이상이 거래되고 있다.
12. 에이즈 치료제 (HIV 단백질분해효소 억제제)
HIV 단백질분해효소에 억제제 개발은 Steve Kent 와 Dan Veber 에 의해 효소활성과 기질 설계가 가능젔으며, 재조합단백질, 단백질 구조학 등 기술의 기반으로 결정구조가 밝혀졌으며 이를 근거로 펩타이드 억제제 및 모방 펩타이드 억제제가 개발되었다.
시장에 최초로 진출한 HIV 단백질분해효소 억제제는 Roche의 Saquinavir 이며 Merck의 Indinavir 와 Abbott 의 Ritonavir 가 이후에 출시되었다. 더불어 이들 1세대 약물에 이어 펩타이드 성질이 감소된 2세대 약품인 Pfizer 의 Nelfinavir 가 출시된 상황이다. 이들 의약품의 매출은 15억 달러 정도이며, 약 200 톤 이상의 원료의약품이 거래되고 있다.
13. Vasopressin 유사체
Vasopressin 은 1950년대에 합성된 물질된 천연 Vasopressin은 거의 사용되지 않으며, Ferring에 의해 개발된 유사체가 개발 되면서 치료제 개발이 시작되었다. 가장 유명한 유사체는 Desmopressin 이며 야뇨증 치료에 사용되고 있다. 또한 유사한 의약품으로 Terlipressin, Lyspressin, Felypressin 등이 출시되어 있으며, 약 3억 달러의 시장규모와 원료의약품으호 50kg 미만이 거래되고 있는 상황이다.
14. 칼시토닌(Calcitonins)
현재 고령화 서구사회에서 골다공증 치료제로서 칼시토닌 이 널리 사용되고 있다. 현재 사용되고 있는 주요 제품은 연어, 인간, 장어 칼시토닌등을 사용하고 있다. 연어 와 사람의 칼시토닌 모두 약효에 차이가 없다. 32개 아미노산으로 구성된 칼시토닌은 화학합성법 보다는 재조합 단백질로 생산할 것이라 예측했으나, 인간 인슐린과는 대조적으로 재조합 칼시토닌은 생산되지 않았다. 총 판매액은 5~6억달러이며, 원료의약품으로 50kg 정도가 거래되고 있다.
15. 기타 펩타이드
인간 angiotensin, oxytocin, ACTH 등이 출시되고 있으나 시장규모는 약 2억 달러 이며 원료의약품으로 100kg 미만이 거래 되고 있다.
16. Gonadorelin 길항제(antagonist)
지난 20년 동안 LH-RH 계열 생식선 초작용제(agonist)는 전립선암 및 내분비계 암에 성공적으로 사용됨. 이들의 주요단점은 주사 후 종양성장을 촉진하는 호르몬 제거전에 나타나는 LH 와 FSH 의 급격한 증가와 그에 따른 약 일주일 간의 테스토스테론 및 에스트로젠의 급격한 증가 현상. 따라서 동물실험에서 나타난 것처럼 테스토스테론 급증가 현상이 없는 길항제 치료가 작용제 치료를 대체할 것 임. 하지만 테스토스테론 방출을 저해할 수 있는 길항제의 투약량 농도가 작용제에 비해 5-10배 높아야 함. 이러한 고투약농도 때문에 가격 경쟁력 및 3~6개월 서방성 제형 생산에 어려움이 있음. 대부분이 임상시험에서 실패하였으며 현재 2종류의 길항제가 다른 적응증으로 출시됨. Cetrorelix 와 Ganirelix 가 호르몬 의존성 종양에 비해 시장규모가 작은 부인과 질환 및 체외수정에 사용됨.
17. 신출시 품목
최근 몇 년 사이에 새로운 펩타이드계열 신화학 제품이 출시되고 있다.
Integrilin 은 Cor 제약에서 개발되고 schring 에 의해 상품화된 7개 아미노산으로 이루어진 환상형 펩타이드 의약품으로서 GpIIb/IIIa 억제제이다. 이보다 앞서 출시된 고가의 인간형 단일클론항체인 Lilly사의 Repro와 경쟁품목이다. Integrilin 의 적응증은 증가추세이며 초대박 상품은 아니지만 2001년에 2억5천만 미국달러의 매출을 기록하였다.
Ziconotide, Elan 사에 의해 개발된 conotoxin 펩타이드 계열의 장기간 진통제.
에이즈 치료제인 Pentafuside은 HIV 의 세포내 침입을 막는 물질이며, Trimeris (T-20) 에 의해 발견되고 Roche 에 의해 개발된 36개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 의약품이다. 원료의약품으로 1~5톤 규모로 생산 및 판매되고 있다.
18. 펩타이드 의약품의 임상 3상 제품군
임상 2상과 3상은 명확하지는 않으며, 실제로 어떤 제품은 임상 3상 중이며, 약 60종 이상의 다양한 펩타이드가 임상 2상 진행 중이다.
○ Protegrin
FDA 로 부터 비승인 판정을 받았으나 최근에 긍정적 검토 대상이된 항균제.
○ Ambamustin
임상 3상의 항암제
○ SF-250
여드름 치료를 위한 항감염제로서 급행 검토중인 임상 2상 단계 제품
○ Posatirelin
Dainippon 사의 중추신경계 작용성 TRH 유사체.
○ Sinapultide
discovery 연구소에서 호흡기질환 용으로 개발한 계면 활성제.
○Exenatide, Pramlitide
amylin 사에서 개발 중인 당뇨 및 비만 치료제
○ 기타 제품; Valpreotide (somatostatin 유사체), IM-862 (H-Glu-Trp-OH, 혈관생성 억제제), Gastrimmune (Gastrin 기반 백신)
19. 펩타이드 장, 단점
치료제로서의 펩타이드의 장단점을 요약하면 다음과 같다
1) 강력한 활성 및 약리작용으로 매우 적은 량을 투약가 필요하므로 원료 의약품으로 생산된는 펩타이드양은 상대적으로 작다.
2) 펩타이드는 특이성이 높으므로 생체내에서 독성일으키는가능성이 매우 작다. 또한 체내 축적이 않되지 않으나, 반면에 반감기가 짧은 단점도 있다.
3) 생체내 안정성이 낮으므로 생체내 사용을 위해 주사제 또는 특별한 제형을 통해 생체내에 투약되어야 한다.
4) 펩타이드 제조 비용면에서는 경쟁력을 고려하야 하며, 이는 대량생산 기술 개발에 의해서 크게 개선되고 있는 상황이다.
장점:
1) 고활성도 및 특이성
2) 표적 물질이외의 다른 물질에 대한 결합성이 미미함
3) 생체조직내에 축적되는 양이 적음
4) 독성에 대한 논쟁이 적음
5) 약 과 약 사이의 상호작용이 미미함
6) 생물학적, 화학적 다양성 존재
단점:
1) 펩타이드 분해효소에 취약함 (경구용인 경우 활성상실) -> 비경구 복용방법을 찿아야함
2) 혈액 내에서 반감기가 짧음
3) 친수성이 강함 ( blood-brain barrier 통과가 곤란함)
4) 구조와 기능의 상관관계가 복잡함
5) 합성비용 문제 (전통적 제약 생산 비용과 비교됨)
6) 약물전달의 어려움: 세포막을 통한 약물전달의 난관을 극복해야 함
단점 극복을 위한 해결책
1) 단백질 분해효소로부터 보호를 위해 비자연 아미노산 사용 (예; D-, β-, N-alkyl)
2) 펩타이드 결합을 다른 결합으로 대치 또는 펩타이드 모방법 사용
3) 약물전달을 위한 새로운 조성물질 개발
4) 합성 방법 개선 -> 합성 비용 감소
20. 새로운 제형 개발
펩타이드 주사제의 한계를 극복하기 위한 다양한 연구개발이 진행중이다.
새로운 제형은 다양하며
1) 생분해성 폴리머
